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メインコンテンツにスキップ グローバルメニューにスキップ | フッターにスキップ メニューボタン 対象者別 ">入学希望の方">卒業生の方">地域・一般の方">企業・メディアの方">在学生">教職員 探す アクセス Language JP EN TOPニュース・イベント【研究発表】医薬mRNAの新たな評価方法の開発 ～COVID-19などのウイルス性疾患や遺伝性疾患の予防・治療医薬の品質評価に有効～https://www.tmu.ac.jp/news/topics/35423.html 2023.02.08 【研究発表】医薬mRNAの新たな評価方法の開発 ～COVID-19などのウイルス性疾患や遺伝性疾患の予防・治療医薬の品質評価に有効～ お知らせ １.概要 　東京都立大学大学院 理学研究科化学専攻 田岡万悟 准教授と理化学研究所 環境資源科学研究センター 中山洋 専任研究員の共同研究グループは、メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの有効成分であるRNA部分を精度良く評価する方法を開発しました。　mRNAを利用した医薬品は、COVID-19などのウイルス性疾患の予防や遺伝性疾患の治療法として期待されています。mRNA医薬の品質を管理するためには、有効成分である長鎖RNA分子を解析して評価する方法が必要です。この研究では、同位体希釈液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS）をベースに、標的医薬に含まれるmRNAと同一の配列を持つ標識標準mRNAと比較することにより、定量的にmRNAの特徴部分を解析する標準的な方法を開発しました。この方法では、化学修飾を含む200〜4300塩基のmRNAの一次構造の確認、配列の欠陥の検出・同定、5'キャッピングの効率やポリ(A)構造の完全性の解析が可能となり、mRNAワクチンやその他のmRNA医薬の定量的な特性評価に有効であることが示されました。 　本研究成果は、2022年12月27日（現地時刻）に、分析化学分野の国際誌である『Analytical Chemistry』のオンライン版に掲載されました。 ２.ポイント mRNA医薬の有効成分であるmRNAの評価を容易にする方法を開発しました。 様々な医薬mRNAの評価に実際に適用できることを示しました。 ３.研究の背景 　mRNAを用いた予防・治療医薬は、医学の様々な分野を革新する大きな可能性を持っています。この医薬は、あらゆる種類のタンパク質を合成できるため、感染症予防のためのワクチンとしてすでに利用されているほか、がんや代謝性疾患など様々な疾患の治療薬としても開発が進められています。また、この医薬は宿主細胞ゲノムへの組み込みを起こさないという顕著な安全性を持っているため、従来の医薬からの置き換えも期待されています。工業的に見ても、設計や試験製造、スケールアップが容易で市場投入までの時間短縮が可能であるため、多くの製薬会社が開発に取り組んでいます。　安全なmRNA医薬品を効率的に製造するためには、その有効成分であるmRNAを評価・管理するための分析基盤の開発が必要です。近年、mRNA医薬品の特性評価や品質管理のための方法が報告され始めていますが、未だmRNAを構成する様々な化学修飾ヌクレオシド、キャップ構造、ポリ（A）構造（注１）などの特徴部分の一括分析に対応できていません。このため、商業生産されたワクチンの特定のロットでは断片化されたRNAが多く含まれ、完全な構造を持ったmRNAの量が予想外に少ないことが欧州医薬品庁によって明らかにされています（文献１）。mRNA医薬品の薬効本体であるmRNA分子は特徴部分の変化が薬効に直接影響します。また不完全分子や副生成物は免疫系を過度に刺激するため、医薬品として利用するmRNA分子の品質は高度に保たれている必要があります。こうした状況のなかで、新たな品質評価法の開発が待たれていました。 ４.研究の詳細 ・医薬 mRNA 配列の完全性の解析 　この研究では、安定同位体で標識した標準mRNAと自然な同位体分布を持つmRNA医薬品のmRNA（医薬mRNA）とを比較することにより、品質を評価する方法を開発しました。まず、標準mRNAについてはウリジン（U）のかわりにN1メチルシュードウリジン（m1Ψ）を、グアノシン（G）のかわりに炭素をすべて13Cで標識したGを用いて合成し、次に医薬mRNAについては標準mRNAと同じ配列でキャップ構造とm1Ψ、自然な同位体分布を持つ炭素原子を含むGを用いて合成しました。この標準mRNAと医薬mRNAを１：１の割合で混合し酵素で断片化して、得られたRNA断片混合物をLC-MSにより分析しました。図１では、テスト用の標準mRNA・医薬mRNA混合物から得られたデータをその全体像が見やすくなるようにバブルチャートで示しています。図中、標準mRNAおよび医薬mRNAのRNA断片のバブルは、キャップとポリ（A）構造の部分を除き、すべて同じサイズの二重バブルとして検出されました。この結果は、医薬mRNA由来の断片が標準mRNA由来の断片と質・量ともに同じであること、特徴部分である修飾ヌクレオシドもきちんと導入されていることを示しています。あらかじめ標準mRNAがRNA有効成分として問題がないことを示しておけば、常に同じ品質の医薬mRNAを合成できるようになります。 図１ テスト用の標準mRNAと医薬mRNAへの適用。RNA断片のLCでの保持時間、質量電荷比、MSでのシグナル強度をプロットしたバブルチャート。低分子量の青バブルは医薬mRNAを、高分子量の赤バブルは標準mRNAから得られた断片の質量分析シグナルを示す。   ・キャップとポリ(A)構造の解析 　次に、同じデータから標準mRNAと医薬mRNAのキャップ構造を解析しました。図１では、キャップの周辺構造は、大きさの異なる二重バブルと一重のバブル（図１＊）として検出されました。この二重と一重のバブルはそれぞれ、キャップを含まない5'末端構造とキャップを含む5'末端構造に由来します。標準mRNAと医薬mRNAからのキャップを含まない5'構造の質量分析によって得られたシグナル強度を比較すると、キャップ効率は90%であることがわかります（図２Ａ）。同時に取得したデータから、修飾ヌクレオシドだけでなく、ポリ（A）構造も医薬mRNAと標準mRNAの3'末端構造のスペクトルの強度を比較することで容易に評価することができました（図２Ｂ）。 図２ キャップ構造の修飾率もポリ(A)構造の品質の評価。医薬RNAの非キャップ効率は10%なのでキャップ構造の導入率は90%とわかる。また、ポリ(A)構造の品質は標準RNAと遜色ないことが容易に視覚化できる。   ・この方法の他のmRNAへの適用 　上記の方法を欠損型のmRNAや異なった修飾を持ったmRNAおよび長さの異なったmRNA（200〜4300 塩基長）に適用したところ、問題なく品質評価が可能でした。例えば図３では、分子量140万を超える新型コロナウイルス感染症のワクチンの主成分である長鎖mRNAを合成して分析しており、この方法が実際の医薬mRNAの品質評価に有効であることが示されました。 図３ 新型コロナウイルス感染症のワクチンの有効成分mRNAへの適用。有効成分mRNAをワクチン合成と同じ方法で合成し、この論文で提案した方法を適用して得られたバブルチャート。全く問題なく有効成分mRNAを評価できた。 ５.研究の意義と波及効果 　この論文で提案した方法は製薬会社や医薬品製造受託機関の研究所や工場での利用を想定しています。現在、mRNA医薬品は数社の海外企業によって製造されていますが、今後のmRNA医薬品市場の急拡大に伴って、国内でも多くの企業が参入し、mRNA医薬品の製造が行われます。こうした過程で、この方法は研究所での開発の過程や工場での品質管理に利用される可能性があり、その利用によってmRNA医薬品の開発が加速され、より高品質かつ安定した品質のmRNA医薬品が社会に届けられることが期待されます。　この方法やその構成要素となる技術は基礎から応用研究まで幅広い学術研究に利用できます。例えば、高分離なRNAを含む核酸のクロマトグラフィーの方法や質量分析によって得られたデータの高速な処理法などは、そのまま自然界に存在するRNAの分析とその解釈を研究するエピトランスクリプトーム研究などのRNA基礎生物学の研究に適用することができます。   【参考文献】 1．Tinari, S. The EMA Covid-19 Data Leak, and What It Tells Us about MRNA Instability. BMJ 2021, 372, n627, DOI: 10.1136/bmj.n627 【用語解説】 注１）mRNAを構成する修飾ヌクレオシド、キャップ構造、ポリ（A）構造　mRNA医薬は数千塩基を超える長い一本鎖のRNAを薬効成分として持っている。この鎖には、5'末端のキャップ構造、RNA医薬の特異的配列、3'末端のポリ（A）構造とよばれる共通の構造要素がある（下図）。キャップ構造は効率よくタンパク合成を開始し、かつ、生体が持っている自然免疫系を活性化させない働きを持っている。特異的配列は、合成されるタンパク質のアミノ酸配列をコードし、普通のmRNAがウリジンを含んでいる部分が医薬用のmRNAではすべてN1メチルシュードウリジン (m1Ψ) で置換されている。m1Ψは生体内でRNAに対する自然免疫反応の減衰を引き起こす。ポリ（A）構造はRNAの安定性を高めることで細胞内での残存期間を延長し、タンパク質の合成を向上させることができる。   【発表論文】 タイトル：“Liquid Chromatography–Mass Spectrometry-Based Qualitative Profiling of mRNA Therapeutic Reagents Using Stable Isotope-Labeled Standards Followed by the Automatic Quantitation Software Ariadne”著者名　：Hiroshi Nakayama, Yuko Nobe, Masami Koike, and Masato Taoka雑誌名　：Analytical ChemistryDOI　　：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.analchem.2c04323 ６．問合せ先 ＜研究に関すること＞東京都立大学大学院 理学研究科 化学専攻 准教授 田岡万悟TEL：042-677-1111　E-mail：ma&＃110;&＃x67;&＃x6f;&＃64;&＃116;&＃x6d;u&＃x2e;&＃97;&＃x63;&＃x2e;jp＜大学に関すること＞東京都公立大学法人東京都立大学管理部 企画広報課 広報係TEL：042-677-1806　E-mail：&＃105;&＃x6e;&＃x66;o@&＃x6a;&＃x6d;&＃106;.&＃x74;m&＃117;&＃x2e;&＃97;&＃99;&＃x2e;j&＃x70; ーーーーーーー 理学研究科 化学専攻 田岡万悟 准教授元のページに戻る 最新のニュース 2024.05.29 お知らせ 【重要】2024年度前期　一般学生　授業料減免申請 追加申請受付について 2024.05.24 お知らせ 【研究発表】一度の激しい運動がその後の身体活動量と体温を下げ体重を増やしてしまう 2024.05.17 お知らせ 【研究発表】溶液と固体の状態で円偏光を発光するキラルな亜鉛錯体の開発に成功－溶液と個体とで円偏光の回転方向が反転　新たな発光デバイスへの応用に期待－ 2024.05.16 お知らせ 【研究発表】過去77年間の小笠原諸島の植生変化を解明 －過去の人為的攪乱の履歴が、生態系の復元可能性に影響－ 2024.05.13 お知らせ 【研究発表】電気を流し、室温強磁性を示す希土類酸化物を発見－スピントロニクス材料としての応用に期待－ Page top 大学について学部・大学院教育の特長研究・産学公連携国際展開・留学学生生活・キャリア入試案内キャンパス・施設案内ニュース・イベントHOT TOPICS教員紹介 入学希望の方卒業生の方地域・一般の方企業・メディアの方在学生教職員 お問い合わせ関連リンクサイトマップサイトポリシープライバシーポリシーソーシャルメディアポリシーWEBマガジンメトロノワ調達・契約情報 ©2024 Tokyo Metropolitan Public University Corporation Follow Us都立大X都立大Channel Open/Close大学についてOpen/Close大学の目的・使命学長メッセージ学長メッセージ ＜メディア＞TMU Vision 2030Open/Close大学概要沿革組織図センター・機構学生数教職員数学則・規則施設概要設置認可申請書等東京都立大学の評価活動について数字で見る東京都立大学動画で見る東京都立大学シンボルマーク大学の校歌Open/Close教育情報の公表大学の教育研究上の目的・３ポリシー教育の3つのポリシー（学部）教育の3つのポリシー（大学院）教育研究上の基本組織アセスメント・ポリシー大学院（専門職大学院を除く）の学位論文審査基準授業に関すること成績評価基準、卒業・修了認定基準等メディア掲載Open/Close学部・大学院人文社会学部法学部経済経営学部理学部都市環境学部システムデザイン学部健康福祉学部Open/Close大学院 研究科・専攻一覧人文科学研究科法学政治学研究科経営学研究科理学研究科都市環境科学研究科システムデザイン研究科人間健康科学研究科大学院分野横断プログラム再編前の学部・大学院Open/Close教育の特長Open/Close革新的なカリキュラム基礎科目群教養科目群基盤科目群キャリア教育・インターンシッププログラム文理の枠を超えた履修推奨科目副専攻グローバル教育教職課程・学芸員養成課程文理教養プログラム学びのスタイル副専攻教職課程・学芸員養成課程教育基盤強化事業Open/Close教育改革推進事業首都大学東京 教育改革推進事業 FD活動都立大の教学IR ~Institutional Research~ベスト・ティーチング・アワードOpen/Close研究・産学公連携Open/Close研究センター、リサーチコア宇宙理学研究センター生命情報研究センター水道システム研究センター子ども・若者貧困研究センターソーシャルビッグデータ研究センター金融工学研究センター水素エネルギー社会構築推進研究センター医工連携研究センター量子物質理工学研究センターエネルギーインテグリティーシステム研究センター島嶼火山・都市災害研究センターコミュニティ･セントリック･システム研究センター言語の脳遺伝学リサーチコアサービスロボットインキュベーションハブリサーチコア（略称：serBOTinQ)高度研究東京都立大学 若手研究者等選抜型研究支援特別栄誉教授等制度・特別招聘教授制度共同研究・受託研究・学術相談・特定研究寄附金知的財産大学等発ベンチャー支援産学公連携スペース TMU Innovation Hub研究力強化推進プロジェクトローカル5G環境を活用した最先端研究都立大の先端研究に迫る傾斜的研究費一覧Open/Closeコンプライアンス・内部統制研究費の不正使用防止に対する取組（相談窓口・通報窓口の案内はこちら）研究活動の不正行為等防止に対する取組（通報窓口の案内はこちら）研究倫理利益相反マネージメント安全保障輸出管理Open/Close国際展開・留学多彩な留学制度／留学プログラムグローバル人材育成についてGlobal Discussion Camp（GDC）国連アカデミック・インパクト外国人留学生支援Open/Close国際交流協定協定校一覧（全学）(250KB)協定校一覧（部局間）(346KB)国際化基本方針国際化推進体制理学部生命科学科　英語課程 英語で学位が取得できるプログラムPickup！都立大の国際化 「東京都立大学ならではの体験ができる交換留学制度――異文化を肌で感じた記憶はその後の人生を変える」By 朝日新聞Thinkキャンパス広告記事Open/Close学生生活・キャリアOpen/Close学修サポート学生の修学支援主体的学修支援セミナーTA（ティーチングアシスタント）等Open/Close学生サポート学生相談室保健室ダイバーシティ推進室ボランティアセンター保険の加入学生課Open/Close施設の利用図書館連絡バス美術館の無料入場等学生寮などOpen/Closeキャンパスライフ学生広報チームpresents動画クラブ＆サークルFIND YOURSELF AT TMU(2.2MB)都立大生の1日VLOG！理系・文系の学生比べてみたBy朝日新聞YouTubeチャンネル【土佐兄弟の大学ドコイク】Open/Closeキャリア・就職キャリア支援・各種サポートキャリア支援課大学院進学Pickup！キャリア支援 「1年次から履修可能な現場体験型のキャリア授業で、未来の自分を考える」By 朝日新聞Thinkキャンパス広告記事学費・減免制度・奨学金制度等Open/Close入試案内Open/Close学部入試アドミッション・ポリシー学部入試概要【2024年5月24日更新】外部英語検定試験の利用について（2025年度以降一般選抜）インターネット出願入学者選抜要項・学生募集要項入試Q&A一般選抜の入試結果【2024年5月27日更新】(133KB)多様な選抜の入試結果【2024年4月26日更新】(146KB)募集人員【2023年7月7日更新】(313KB)オープンキャンパス・説明会資料請求・お問い合わせ入学考査料・入学料・授業料Open/Close学部入試制度改正2024年度2025年度2026年度Open/Close大学院入試大学院のシステムアドミッションポリシー大学院入試概要大学院学生募集要項大学院進学後の進路状況入学考査料・入学料・授業料資料請求・お問い合わせ大学案内・大学院案内Open/Closeキャンパス・施設案内キャンパスマップCampus Gallery図書館光の塔牧野標本館交通アクセスエコキャンパス・グリーンキャンパス電力使用状況イベントカレンダー教員紹介 入学希望の方卒業生の方地域・一般の方企業・メディアの方在学生 お問い合わせ関連リンクサイトマップサイトポリシープライバシーポリシーソーシャルメディアポリシーWEBマガジンメトロノワ調達・契約情報 JP EN Follow Us都立大X都立大Channel